Nduduzo Makhathini groeide op in het weelderige en ruige heuvellandschap van umGungundlovu in Zuid-Afrika, een peri-stedelijk landschap waarin muziek en rituele praktijken symbiotisch met elkaar verbonden waren. Het gebied is historisch gezien belangrijk als de plaats waar de Zoeloekoning Dingane tussen 1828 en 1840 zijn koninkrijk vestigde. Het is belangrijk op te merken dat de Zoeloe, in feite de Afrikaanse krijgerscode, sterk afhankelijk is van muziek voor motivatie en genezing. Deze diepgewortelde symbiose is de sleutel tot het begrijpen van Makhathini's visie.
 

De kerk speelde ook een rol in Makhathini's muzikale inzicht, omdat hij in zijn jonge jaren van kerk naar kerk hopte op zoek naar alleen de muziek. Ook de legendes van de Zuid-Afrikaanse jazz hebben hem diepgaand beïnvloed: Bheki Mseleku, Moses Molelekwa en Abdullah Ibrahim. “De vroegere muzikanten legden veel emoties in de muziek die ze speelden,” zegt hij. “Ik denk dat het ook te maken heeft met het politieke klimaat van die tijd. Ik heb ook het gevoel dat er iets unieks is aan de Zuid-Afrikaanse jazz dat over de hele wereld interesse wekte en dat zijn we vandaag de dag ook langzaam aan het verliezen in onze muziek. Persoonlijk vind ik dat onze generatie zich heel bewust moet zijn van het behoud van deze nuances in de muziek die we vandaag de dag spelen.”
 

Via zijn mentor Mseleku maakte Makhathini ook kennis met de muziek van John Coltrane's klassieke kwartet met McCoy Tyner. “Ik leerde mijn stem als pianist begrijpen door John Coltrane's A Love Supreme,” zegt hij. “Als iemand die pas heel laat jazz begon te spelen, was ik altijd op zoek naar een manier van spelen die de manier waarop mijn mensen dansten, zongen en spraken kon weerspiegelen of oproepen. Tyner voorzag daarin en doet dat nog steeds op betekenisvolle manieren.” Makhathini noemt ook Amerikaanse jazzpianisten als Andrew Hill, Randy Weston en Don Pullen als belangrijke invloeden.
 

Makhathini is actief als docent en onderzoeker en is hoofd van de muziekafdeling aan de Fort Hare University in de Oostkaap. Hij heeft opgetreden op gerenommeerde festivals, waaronder het Cape own International Jazz Festival en het Essence Festival (in zowel New Orleans als Zuid-Afrika), en in 2019 maakte hij zijn debuutoptredens in de Blue Note Jazz Club in New York City, evenals Jazz at Lincoln Center waar hij een prominente gast was met Wynton Marsalis en het Jazz at Lincoln Center Orchestra op hun 3-nachten durende muzikale viering The South African Songbook in Rose Theater. Hij is lid van Shabaka Hutchings' band Shabaka and the Ancestors en is te horen op hun album Wisdom of Elders uit 2016. Hij heeft ook samengewerkt met artiesten als Logan Richardson, Nasheet Waits, Tarus Mateen, Stefon Harris, Billy Harper, Azar Lawrence en Ernest Dawkins.
 

Naast het produceren van albums voor zijn collega's (zoals Belede van Thandiswa Mazwai en Project Elo van Tumi Mogorosi), heeft Makhathini acht eigen albums uitgebracht sinds 2014, toen hij samen met zijn vrouw en zangeres Omagugu Makhathini het label Gundu Entertainment oprichtte. Deze albums leverden hem meerdere prijzen op en omvatten Sketches of Tomorrow (2014). Mother Tongue (2014). Listening to the Ground (2015), Matunda Ya Kwanza (2015); Icilongo: The African Peace Suite (2016), Inner Dimensions (2016) en Reflections (2016). Zijn album Ikhambi uit 2017 was het eerste dat werd uitgebracht op Universal Music South Africa en won Best Jazz Album bij de South African Music Awards (SAMA) in 2018. Zijn Blue Note-debuut Modes of Communication: Letters from the Underworlds werd in 2020 uitgebracht en kreeg veel lovende kritieken, waarmee hij veel “Best Of”-lijstjes aan het einde van het jaar in de wacht sleepte.